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更新：2020年06月09日 中國藥典2020年版正式發(fā)布，9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，電子版下載
化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究
技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）
一、概述
原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。
穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如創(chuàng)新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更申請（Variation Application）等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進(jìn)行。
本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。
二、穩(wěn)定性研究的基本思路
（一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗(yàn)設(shè)計(jì)
穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計(jì)一系列的試驗(yàn)來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。穩(wěn)定性試驗(yàn)通常包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)等。影響因素試驗(yàn)主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗(yàn)是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長期試驗(yàn)的放置條件。長期試驗(yàn)則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期/復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持。
對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行。例如，影響因素試驗(yàn)的光照試驗(yàn)是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進(jìn)行試驗(yàn)；如試驗(yàn)結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時(shí)引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時(shí)，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，考察包裝對光照的保護(hù)作用。
（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的要求及考察項(xiàng)目設(shè)置的考慮
穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品應(yīng)具有代表性。原料藥及制劑注冊穩(wěn)定性試驗(yàn)通常應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次的樣品進(jìn)行，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗(yàn)樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。
影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批次的樣品；如試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品。加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行。
穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標(biāo)，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫/低濕等試驗(yàn)條件，增加吸濕增重或失水等項(xiàng)目。
原料藥的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設(shè)置考察項(xiàng)目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。
制劑的考察項(xiàng)目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。
另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，通常是通過在加速和/或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風(fēng)險(xiǎn)制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗(yàn)方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。
三、原料藥的穩(wěn)定性研究
（一）影響因素試驗(yàn)
影響因素試驗(yàn)是通過給予原料藥較為劇烈的試驗(yàn)條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗(yàn)原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。
影響因素試驗(yàn)通常只需1個(gè)批次的樣品，試驗(yàn)條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學(xué)穩(wěn)定性。高溫試驗(yàn)一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗(yàn)通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗(yàn)的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。如試驗(yàn)結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應(yīng)加試2個(gè)批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的降解試驗(yàn)。
恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液（25℃，92.5%RH）。
可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO 10977(1993)]，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO 10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320～360nm及360～400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。
固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時(shí)加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容器中。
考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置。高溫、高濕試驗(yàn)，通常可設(shè)定為0天、5天、10天、30天等。如樣品在較高的試驗(yàn)條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗(yàn)條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。
（二）加速試驗(yàn)
加速試驗(yàn)及必要時(shí)進(jìn)行的中間條件試驗(yàn)，主要用于評估短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響(如在運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況)，并為長期試驗(yàn)條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計(jì)提供依據(jù)和支持性信息。
加速試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗(yàn)條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時(shí)間為6個(gè)月，檢測至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮增加檢測時(shí)間點(diǎn)，如1.5月，或1、2月。
如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。
原料藥如超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。
如長期試驗(yàn)的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。
擬冷藏保存（5℃±3℃）的原料藥，加速試驗(yàn)條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。
新原料藥或仿制原料藥在注冊申報(bào)時(shí)均應(yīng)包括至少6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗(yàn)的前3個(gè)月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中）對其質(zhì)量的影響進(jìn)行評估；必要時(shí)可加試1批樣品進(jìn)行少于3個(gè)月、增加取樣檢測頻度的試驗(yàn)；如前3個(gè)月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗(yàn)。
目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗(yàn)的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中)對其質(zhì)量的影響。
對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。
（三）長期試驗(yàn)
長期試驗(yàn)是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期（復(fù)檢期）提供數(shù)據(jù)支持。
長期試驗(yàn)通常采用3個(gè)批次的樣品進(jìn)行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時(shí)間要充分考慮貯藏和使用的整個(gè)過程。
長期試驗(yàn)的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的有效期（復(fù)檢期）為12個(gè)月以上，檢測頻率一般為第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直至有效期（復(fù)檢期）。
注冊申報(bào)時(shí)，新原料藥長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊批次、12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期（復(fù)檢期）。仿制原料藥長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊批次、6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期（復(fù)檢期）。
擬冷藏保存原料藥的長期試驗(yàn)條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗(yàn)在3個(gè)月到6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期（復(fù)檢期）。
擬冷凍保存原料藥的長期試驗(yàn)條件為-20℃±5℃。對擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。
對擬在-20℃以下保存的原料藥，應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行試驗(yàn)，并根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。
（四）分析方法及可接受限度
穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。
安全性相關(guān)的質(zhì)量指標(biāo)的可接受限度應(yīng)有毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，并應(yīng)能滿足制劑工藝及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要求。
（五）結(jié)果的分析評估
穩(wěn)定性研究的最終目的是通過對至少3個(gè)批次的原料藥試驗(yàn)及穩(wěn)定性資料的評估（包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗(yàn)結(jié)果），建立適用于將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的有效期（復(fù)檢期）。
如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)原料藥的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期（復(fù)檢期）是合理的，此時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需陳述省略統(tǒng)計(jì)分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期（復(fù)檢期）。
對可能會隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)（通常為活性成分的含量、降解產(chǎn)物的水平及其他相關(guān)的質(zhì)量屬性等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期（復(fù)檢期）。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較?。▽γ颗鷺悠返幕貧w曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期（復(fù)檢期）應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。
能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。
原則上，原料藥的有效期（復(fù)檢期）應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報(bào)時(shí)也可依據(jù)長期試驗(yàn)條件下獲得的實(shí)測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實(shí)際觀察時(shí)間范圍外的有效期（復(fù)檢期）。外推應(yīng)基于對降解機(jī)制全面、準(zhǔn)確的分析，包括加速試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。
（六）穩(wěn)定性承諾
當(dāng)申報(bào)注冊的3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期（復(fù)檢期），則認(rèn)為無需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時(shí)應(yīng)進(jìn)行承諾：
1.如果遞交的資料包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期（復(fù)檢期），則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期（復(fù)檢期）。
2.如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期（復(fù)檢期），同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，并進(jìn)行直到建議有效期（復(fù)檢期）的長期穩(wěn)定性研究。
3.如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期（復(fù)檢期）。
通常承諾批次的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次的方案相同。
（七）標(biāo)簽
應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在標(biāo)簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該原料藥穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的原料藥應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。
應(yīng)在容器的標(biāo)簽上注明由穩(wěn)定性研究得出的有效期（復(fù)檢期）計(jì)算的失效日期（復(fù)檢日期）。
四、制劑的穩(wěn)定性研究
制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)，并應(yīng)說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目的設(shè)置考慮。
注冊申報(bào)時(shí)應(yīng)提供至少3個(gè)注冊批次制劑正式的穩(wěn)定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如證明合理，新制劑3個(gè)注冊批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。仿制制劑3個(gè)注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。在條件許可的情況下，生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。
通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究；如經(jīng)評估認(rèn)為可行，也可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗(yàn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)可以代替省略點(diǎn)的數(shù)據(jù)。
另外，在注冊申報(bào)時(shí)，除需遞交正式的穩(wěn)定性研究資料外，還可提供其他支持性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
穩(wěn)定性研究應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目；內(nèi)容應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)特性，以及穩(wěn)定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等。所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗(yàn)證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)采用變更前后的兩種方法對相同的試驗(yàn)樣品進(jìn)行測定，以確認(rèn)該方法的變更是否會對穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。如果方法變更前后的測定結(jié)果一致，則可采用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)；如果方法變更前后測定結(jié)果差異較大，則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測定后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，并通過對二組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復(fù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，獲得包括前段時(shí)間點(diǎn)的完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑有效期標(biāo)準(zhǔn)的可接受限度。因?yàn)橛行跇?biāo)準(zhǔn)的限度是在對貯藏期內(nèi)制劑質(zhì)量變化情況及所有穩(wěn)定性信息評估的基礎(chǔ)上確定的，所以有效期標(biāo)準(zhǔn)與放行標(biāo)準(zhǔn)存在一定的差異是合理的。如，放行標(biāo)準(zhǔn)與有效期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段依據(jù)對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌劑含量與其有效性之間關(guān)系的論證結(jié)果確定的。無論放行標(biāo)準(zhǔn)與有效期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑的含量限度是否相同或不同，均應(yīng)采用1批制劑樣品進(jìn)行初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)（增加抑菌劑含量檢測），以確認(rèn)目標(biāo)有效期時(shí)抑菌劑的功效。
（一）光穩(wěn)定性試驗(yàn)
制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。
可采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn)[ISO 10977(1993)]，ID65相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。也可將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有最大發(fā)射能量；在320～360nm及360～400nm二個(gè)譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。
至少應(yīng)采用1個(gè)申報(bào)注冊批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。如果試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，采用1個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)即可；如果1個(gè)批次樣品的研究結(jié)果尚不能確認(rèn)其對光穩(wěn)定或者不穩(wěn)定，則應(yīng)加試2個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)。
有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進(jìn)行制劑的直接暴露試驗(yàn)。有些制劑如輸液、皮膚用霜?jiǎng)┑?，還應(yīng)證明其使用時(shí)的光穩(wěn)定性試驗(yàn)。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計(jì)并進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。
（二）放置條件
通常，應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）評估制劑的熱穩(wěn)定性。必要時(shí)，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。選擇的放置條件和研究時(shí)間的長短應(yīng)充分考慮制劑的貯藏、運(yùn)輸和使用的整個(gè)過程。
必要時(shí)，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究，為說明書/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。申報(bào)注冊批次在長期試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行配制和稀釋后建議的使用期限的穩(wěn)定性試驗(yàn)，該試驗(yàn)作為正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的一部分。
對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應(yīng)考慮進(jìn)行低溫或凍融試驗(yàn)。低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)均應(yīng)包括三次循環(huán)，低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于2～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。凍融試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于-20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。
加速及長期試驗(yàn)的放置條件
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研究項(xiàng)目 |
放置條件 |
申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的 最短時(shí)間 |
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長期試驗(yàn) |
25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH |
新制劑12個(gè)月 仿制制劑6個(gè)月 |
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中間試驗(yàn) |
30℃±2℃/65%RH±5%RH |
6個(gè)月 |
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加速試驗(yàn) |
40℃±2℃/75%RH±5%RH |
6個(gè)月 |
加速試驗(yàn)的放置條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時(shí)間為6個(gè)月，檢測至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮增加檢測時(shí)間點(diǎn)，如1.5月，或1、2月。
如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。
制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為：
1.含量與初始值相差5%，或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定。
2.任何降解產(chǎn)物超出有效期標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度。
3.外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合有效期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜?jiǎng)┤刍┑淖兓赡軙诩铀僭囼?yàn)條件下出現(xiàn)；
另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：
1.pH值不符合規(guī)定；
2.12個(gè)劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。
如長期試驗(yàn)的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。
長期試驗(yàn)的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。對建議的有效期至少為12個(gè)月的制劑，檢測頻率一般為第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直到建議的有效期。
注冊申報(bào)時(shí)，新制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊批次、12個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期。仿制制劑長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少3個(gè)注冊批次、6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時(shí)承諾繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋其有效期。
（三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑
對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因?yàn)榉菨B透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。
對采用半滲透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失水性。失水性試驗(yàn)是將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。
對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進(jìn)行試驗(yàn)，并應(yīng)說明所建方法的合理性。
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研究項(xiàng)目 |
放置條件 |
申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的 最短時(shí)間 |
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長期試驗(yàn) |
25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH |
新制劑12個(gè)月 仿制制劑6個(gè)月 |
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中間試驗(yàn) |
30℃±2℃/65%RH±5%RH |
6個(gè)月 |
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加速試驗(yàn) |
40℃±2℃/不超過（NMT）25%RH |
6個(gè)月 |
長期試驗(yàn)是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH條件下進(jìn)行，由研究者自行決定。
如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH為長期試驗(yàn)條件，則無需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。
如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，而在加速放置條件下6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，以評估30℃溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗(yàn)放置條件下，僅失水一項(xiàng)發(fā)生了顯著變化，則不必進(jìn)行中間條件試驗(yàn)；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25℃/40%RH條件下無明顯失水。
采用半滲透性容器包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個(gè)月，失水量與初始值相差5%，即認(rèn)為有顯著變化。但對小容量（≤1mL）或單劑量包裝的制劑，在40℃、不超過25%RH條件下放置3個(gè)月，失水5%或以上是可以接受的。
另外，也可以采用另一種方法進(jìn)行下表推薦的參比相對濕度條件下的失水研究（包括長期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)）。即在高濕條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，然后通過計(jì)算算出參比相對濕度時(shí)的失水率。具體方法就是通過試驗(yàn)測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計(jì)算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。包裝容器的滲透因子可由采用該包裝的制劑在最差情況下（如：系列濃度中最稀的濃度規(guī)格）的測定結(jié)果得出。
失水測定方法實(shí)例：
對裝在特定包裝容器、大小尺寸、裝量的制劑，計(jì)算其在參比相對濕度下失水率的方法：用在相同溫度下和實(shí)測相對濕度下測得的失水率與下表中的失水率之比相乘。前提是應(yīng)能證明在貯藏過程中實(shí)測時(shí)的相對濕度與失水率呈線性關(guān)系。
例如，計(jì)算40℃溫度下、不超過25%RH時(shí)的失水率，就是將75%RH時(shí)測得的失水率乘以3（相應(yīng)的失水率之比）。
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實(shí)測時(shí)的相對濕度 |
參比相對濕度 |
特定溫度下失水率之比 |
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60%RH |
25%RH |
1.9 |
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60%RH |
40%RH |
1.5 |
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65% |
35%RH |
1.9 |
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75%RH |
25%RH |
3.0 |
除上表外其他相對濕度條件下的失水率之比，如有充分的證據(jù)，也可采用。
（四）擬冷藏的制劑
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研究項(xiàng)目 |
放置條件 |
申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最短時(shí)間 |
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長期試驗(yàn) |
5℃±3℃ |
12個(gè)月 |
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加速試驗(yàn) |
25℃±2℃/60%RH±5%RH |
6個(gè)月 |
擬冷藏制劑如采用半滲透性容器包裝，也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)溫度條件下的低濕試驗(yàn)，以評估其失水情況。
對擬冷藏保存的制劑，如在加速試驗(yàn)的前3個(gè)月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)對短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中）對其質(zhì)量的影響進(jìn)行評估；必要時(shí)可加試1批制劑樣品進(jìn)行少于3個(gè)月、增加取樣檢測頻度的試驗(yàn)；如前3個(gè)月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗(yàn)，不必繼續(xù)進(jìn)行至6個(gè)月。
擬冷藏保存制劑的長期試驗(yàn)條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的制劑，如加速試驗(yàn)在3個(gè)月到6個(gè)月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。
（五）擬冷凍貯藏的制劑
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研究項(xiàng)目 |
放置條件 |
申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最短時(shí)間 |
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長期試驗(yàn) |
-20℃±5℃ |
12個(gè)月 |
擬冷凍保存制劑的長期試驗(yàn)條件為-20℃±5℃。對擬冷凍貯藏的制劑，有效期應(yīng)根據(jù)長期放置條件下實(shí)際試驗(yàn)時(shí)間的數(shù)據(jù)確定。雖然未規(guī)定擬冷凍貯藏制劑的加速試驗(yàn)條件，仍應(yīng)對1批樣品在略高的溫度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說明書/標(biāo)簽上的貯藏條件對該制劑質(zhì)量的影響。
對擬在-20℃以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的制劑，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)；其應(yīng)在擬定的貯藏條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，并根據(jù)長期放置實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定有效期。
（六）分析方法及可接受限度
穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。
安全性指標(biāo)的可接受限度應(yīng)有毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)，與劑型相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合臨床用藥安全、有效的要求。
（七）結(jié)果的分析評估
注冊申報(bào)時(shí)應(yīng)系統(tǒng)陳述并評估制劑的穩(wěn)定性信息，包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等的試驗(yàn)結(jié)果，以及制劑的特殊質(zhì)量屬性（如：固體口服制劑的溶出度等）。
穩(wěn)定性研究的最終目的是根據(jù)至少3個(gè)批次制劑的試驗(yàn)結(jié)果，確定將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的制劑的有效期和說明書/標(biāo)簽上的貯藏說明。
因穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù)的變異程度會影響將來生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)樣品的降解及批次間的變異程度，對穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評估。
如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗(yàn)制劑的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需陳述省略統(tǒng)計(jì)分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)制劑有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期。
對可能會隨時(shí)間變化的定量指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側(cè)/雙側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點(diǎn)所對應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)作為有效期。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較小（對每批樣品的回歸曲線的斜率和截距進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)），即P值＞0.25（無顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期應(yīng)依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定。
能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。通常降解反應(yīng)動力學(xué)可表示為數(shù)學(xué)的或?qū)?shù)的一次、二次或三次函數(shù)關(guān)系。各批次及合并批次（適當(dāng)時(shí)）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。
原則上，制劑的有效期應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)條件下實(shí)際考察時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定。如經(jīng)證明合理，在注冊申報(bào)階段也可依據(jù)長期試驗(yàn)條件下獲得的實(shí)測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實(shí)際觀察時(shí)間范圍外的有效期。外推應(yīng)基于對降解機(jī)制全面、準(zhǔn)確的分析，包括加速試驗(yàn)的結(jié)果，數(shù)學(xué)模型的良好擬合及獲得的批量規(guī)模的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等；因外推法假設(shè)建立的基礎(chǔ)是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數(shù)據(jù)相同的降解關(guān)系”。
進(jìn)行評估的定量指標(biāo)不僅應(yīng)考慮活性成分的含量，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的水平和其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。必要時(shí)，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量平衡情況、穩(wěn)定性差異和降解特性。
（八）穩(wěn)定性承諾
當(dāng)申報(bào)注冊的3個(gè)生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認(rèn)為無需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時(shí)應(yīng)進(jìn)行承諾：
1.如果遞交的資料包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。
2.如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進(jìn)行直到建議有效期的長期試驗(yàn)并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。
3.如果遞交的資料未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。
通常承諾批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次的方案相同。
此外，需注意：申報(bào)注冊批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，承諾批次可進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)；然而，如果承諾批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。
（九）說明書/標(biāo)簽
應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在說明書/標(biāo)簽上注明制劑的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該制劑穩(wěn)定性信息的全面評估。對不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說明。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。
說明書/標(biāo)簽上的貯藏條件直接反映制劑的穩(wěn)定性；失效日期應(yīng)標(biāo)注在標(biāo)簽上。
五、名詞解釋
1.加速試驗(yàn)（Accelerated testing）
加速試驗(yàn)是采用超出貯藏條件的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化的試驗(yàn)，是正式穩(wěn)定性研究的一部分。
加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)還可用于評估在非加速條件下更長時(shí)間的化學(xué)變化，以及在短期偏離標(biāo)簽上注明的貯藏條件（如運(yùn)輸過程中）時(shí)對質(zhì)量產(chǎn)生的影響；但是，加速試驗(yàn)結(jié)果有時(shí)不能預(yù)測物理變化。
2.中間試驗(yàn)或中間條件試驗(yàn)（Intermediate testing）
中間試驗(yàn)是為擬在25℃下長期貯藏的原料藥或制劑設(shè)計(jì)的在30℃/65%RH條件下進(jìn)行的試驗(yàn)，目的是適當(dāng)加速原料藥或制劑的化學(xué)降解或物理變化。
3.長期試驗(yàn)（Long-term testing）
長期試驗(yàn)是為確定在標(biāo)簽上建議（或批準(zhǔn)）的有效期（復(fù)檢期）進(jìn)行的，在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性研究。
4.正式的穩(wěn)定性研究（Formal stability studies）
正式的穩(wěn)定性研究是用申報(bào)注冊和/或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進(jìn)行的長期和加速（或中間）試驗(yàn)，目的是建立或確定原料藥和制劑的有效期（復(fù)檢期）。
5.括號法（Bracketing）
括號法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡略設(shè)計(jì)方法；它僅對某些處于設(shè)計(jì)因素極端點(diǎn)的樣品（如，規(guī)格、包裝規(guī)格等）進(jìn)行所有時(shí)間點(diǎn)的完整試驗(yàn)。此設(shè)計(jì)假定是極端樣品的穩(wěn)定性可以代表中間樣品的穩(wěn)定性。當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)的是一系列規(guī)格的制劑，如果各個(gè)規(guī)格的組成相同或非常相近（將相似的顆粒壓成不同片重的系列規(guī)格片劑，或?qū)⑾嗤M分填充于不同體積的空膠囊中的不同填充量的系列規(guī)格膠囊劑），即可采用括號法設(shè)計(jì)。括號法還適用于裝在不同大小的容器中或容器大小相同裝量不同的系列制劑。
6.矩陣法（Matrixing）
矩陣法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的簡略設(shè)計(jì)方法；其是在指定的取樣時(shí)間點(diǎn)，只需從所有因子組合的總樣品數(shù)中取出一組進(jìn)行測定；在隨后的取樣時(shí)間點(diǎn)，則測定所有因子組合的總樣品中的另一組樣品。此設(shè)計(jì)假定是在特定時(shí)間點(diǎn)被測定的每一組樣品的穩(wěn)定性均具有代表性。矩陣法設(shè)計(jì)應(yīng)考慮相同制劑樣品間的各種差異；如，不同批次、不同規(guī)格、材質(zhì)相同大小不同的包裝容器，某些情況下可能是包裝容器不同。
7.氣候帶（Climatic zones）
依據(jù)W.Grimm提出的概念（Drugs Made in Germany, 28:196-202, 1985 and 29:39-47. 1986），根據(jù)年度氣候條件，將全球分為4個(gè)氣候帶。
氣候帶Ⅰ：溫帶 21℃ 45%RH
氣候帶Ⅱ：亞熱帶 25℃ 60%RH
氣候帶Ⅲ：干熱 30℃ 35%RH
氣候帶ⅣA：濕熱 30℃ 65%RH
氣候帶ⅣB：非常濕熱 30℃ 75%RH
因人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）三個(gè)地區(qū)僅包含了氣候帶Ⅰ和氣候帶Ⅱ，故在1993年10月協(xié)調(diào)的穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則中設(shè)定長期試驗(yàn)的放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH國家/地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市，ICH于2003年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（Q1A/R2）中長期試驗(yàn)的放置條件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH調(diào)整為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。
8.中試規(guī)模批次（Pilot scale batch）
按照模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。對固體口服制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。
9.注冊批次（Primary batch）
用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑批次，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在注冊申報(bào)時(shí)可分別用于建立原料藥和制劑的有效期(復(fù)檢期)。原料藥申報(bào)批次均至少是中試規(guī)模；新制劑3個(gè)批次中至少2個(gè)批次是中試規(guī)模，另1個(gè)批次的規(guī)?？尚∫恍?，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟；仿制制劑申報(bào)批次均至少是中試規(guī)模。注冊批次也可以是生產(chǎn)批次。
10.生產(chǎn)批次（Production batch）
使用申報(bào)時(shí)確認(rèn)的生產(chǎn)廠房及生產(chǎn)設(shè)備，以生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。
11.承諾批次（Commitment batch）
注冊申報(bào)時(shí)承諾的在獲得批準(zhǔn)后開始進(jìn)行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次。
12.包裝容器系統(tǒng)（Container closure system）
用于盛裝和保護(hù)制劑的包裝總和，包括內(nèi)包裝（初級包裝）和外包裝（次級包裝）；外包裝是為給制劑提供進(jìn)一步的保護(hù)。包裝系統(tǒng)（Packaging system）相當(dāng)于包裝容器系統(tǒng)。
13.非滲透性容器（Impermeable container）
非滲透性容器是指對氣體或溶劑通過具有永久性屏障的容器。如，半固體（制劑）的密封鋁管，溶液劑的密封玻璃安瓿等。
14.半滲透性容器（Semi-permeable container）
半滲透性容器是指可防止溶質(zhì)損失，但允許溶劑尤其是水通過的容器。溶劑的滲透機(jī)制是被容器的內(nèi)側(cè)表面吸收，然后擴(kuò)散進(jìn)入容器材料，再從外側(cè)表面解吸附；滲透是通過分壓梯度完成的。半滲透性容器包括塑料軟袋和半剛性塑料袋、低密度聚乙烯（LDPE）大容量非腸道制劑袋（LVPs），以及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。
15.有效期（Expiration dating period）
在此期間內(nèi)，只要原料藥或制劑在容器標(biāo)簽規(guī)定的條件下保存，就能符合批準(zhǔn)的有效期標(biāo)準(zhǔn)。
16.失效日期（Expiration date）
通常失效日期是制劑容器標(biāo)簽上注明的日期，含義是在此日期前，該制劑只要放置在規(guī)定的條件下，預(yù)期其質(zhì)量將保持并符合批準(zhǔn)的有效期標(biāo)準(zhǔn)；但在此日期后，藥品將不能使用。失效日期為生產(chǎn)日期與有效期的加和；例如，有效期為2年，生產(chǎn)日期為2011年1月10日，失效日期即為2013年1月10日。
17.復(fù)檢期（Re-test period）
通常對多數(shù)已知不穩(wěn)定的生物技術(shù)/生物原料藥和某些抗生素，建立確認(rèn)的是有效期，而對多數(shù)較穩(wěn)定的化學(xué)原料藥，建立確認(rèn)的實(shí)為復(fù)檢期。復(fù)檢期是在此期間內(nèi)，只要原料藥保存于規(guī)定的條件下，就認(rèn)為其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并可用于生產(chǎn)相應(yīng)的制劑；而在此期限后，如果用該批原料藥生產(chǎn)制劑，則必須進(jìn)行質(zhì)量符合性復(fù)檢；如復(fù)檢結(jié)果顯示其質(zhì)量仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)立即使用；1批原料藥可以進(jìn)行多次復(fù)檢，且每次復(fù)檢后可以使用其中的一部分，只要其質(zhì)量一直符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。
18.復(fù)檢日期（Re-test date）
復(fù)檢日期是指在這一天之后必須對原料藥進(jìn)行復(fù)檢，以保證其仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并適用于生產(chǎn)規(guī)定的制劑。復(fù)檢日期為生產(chǎn)日期與復(fù)檢期的加和；例如，復(fù)檢期為2年，生產(chǎn)日期為2011年1月10日，復(fù)檢日期即為2013年1月10日。
19.放行標(biāo)準(zhǔn)（Specification-Release）
放行標(biāo)準(zhǔn)包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)試驗(yàn)及規(guī)定的限度；用于判定放行時(shí)制劑是否合格。
20.有效期標(biāo)準(zhǔn)（也稱貨架期標(biāo)準(zhǔn)）（Specification-Shelf life）
有效期標(biāo)準(zhǔn)包括物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)試驗(yàn)及可接受的限度，用于判定原料藥在復(fù)檢期（有效期）內(nèi)是否合格，或在有效期內(nèi)制劑必須符合其規(guī)定。
21.影響因素試驗(yàn)（原料藥）[ Stress testing（drug substance）]
是指為揭示原料藥內(nèi)在的穩(wěn)定性而進(jìn)行的研究；該試驗(yàn)是開發(fā)研究的一部分，通常在比加速試驗(yàn)更為劇烈的條件下進(jìn)行；如光照、高溫、高濕等。
22.影響因素試驗(yàn)（制劑）[ Stress testing（drug product）]
是指為評估劇烈條件對制劑質(zhì)量的影響而進(jìn)行的研究。該試驗(yàn)包括光穩(wěn)定性試驗(yàn)和對某些制劑（如，定量吸入制劑、乳膏劑、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特定試驗(yàn)。
23.質(zhì)量平衡（Mass balance）
質(zhì)量平衡是指在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測定值相加與初始值100%的接近程度。
24.支持性數(shù)據(jù)（Supporting data）
除正式穩(wěn)定性研究外，其他支持分析方法、建議的有效期（復(fù)檢期），以及標(biāo)簽上貯藏條件的資料。包括早期合成路線原料藥批次、小試規(guī)模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關(guān)的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)等。
參考文獻(xiàn)
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7.ICH Q6A:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances”
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9.FDA (June 2013), Guidance for Industry ANDAs:“Stability Testing of Drug Substances and Products”
藥監(jiān)局原文：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300001.html
